牙科根管润滑剂/清洗剂产品注册审查指导原则

 

本指导原则旨在为医疗器械注册申请人进行牙科根管润滑剂/清洗剂的注册申报提供技术指导，同时也为医疗器械监督管理部门对注册申报资料的审评提供技术参考。

本指导原则系对牙科根管润滑剂/清洗剂注册申报资料的一般要求，申请人需依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。

本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则适用于牙科根管润滑剂/清洗剂产品，该产品用于根管治疗手术中清洗去除牙根管壁、牙髓组织等残渣，或为根管壁脱钙等辅助根管预备，或进行根管充填前根管处理。

根据《医疗器械分类目录》，根管润滑剂的管理类别为Ⅱ类，分类编码为17（口腔科器械）-09（口腔治疗辅助材料）-01（根管预备辅助材料）。

二、注册审查要点

（一）监管信息

1.产品名称的要求

产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或[敏感词]标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构及组成、临床预期用途、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》等相关法规的要求。

2.分类编码

根据《医疗器械分类目录》，分类编码为17-09-01，管理类别为Ⅱ类。

3.注册单元划分的原则和实例

产品注册单元的划分需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。牙科根管润滑剂/清洗剂注册单元原则上以产品的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据。

例如：

（1）产品作用机理不同，建议不作为同一注册单元申报。

（2）产品主要成分不同，建议不作为同一注册单元申报。

4.产品型号规格

提供产品各型号规格的划分原则。对于存在多种型号、规格的产品，需明确各型号、规格的区别。需采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号、规格的结构组成、功能、产品特征、性能指标等方面加以描述。

5.产品的结构和组成

牙科根管润滑剂/清洗剂通常为单组份或多组份液剂、糊剂或凝胶，主要组成成分一般为：螯合剂、润滑剂、赋形剂而成，如采用Rc-Prep处方，成分中可加入过氧化脲。申报资料中需明确相关原材料牌号/商品名及符合的标准（如适用）。产品通常以非无菌状态交付。具体如下：

（1）螯合剂：乙二胺四乙酸/乙二胺四乙酸盐（EDTA）

（2）润滑剂：聚乙二醇、甘油、丙二醇、十六醇、水。

（3）赋形剂：卡波姆、羧甲基纤维素钠、二氧化硅等。不同产品的赋形剂不完全一致。

在产品结构组成中应规范完整表述各组分的名称，不建议采用“等”字概述；应明确产品所含水质级别，如纯化水、去离子水、蒸馏水。

（二）综述资料

1.器械及操作原理描述

（1）提供产品状态/性状信息，如液剂、糊剂或凝胶。

（2）产品各组分的材料牌号及其符合的[敏感词]标准、行业标准、国际标准（如适用），材料牌号的描述需与其符合的标准一致。进口产品的材料牌号及符合标准。不应超过原产国上市证明文件/说明书批准的范围。

产品原材料相关资料还包括与牙本质直接接触的原材料的质量控制标准、入厂测试报告、供应商资质证明文件等。如适用，宜包含纯度、杂质水平、理化性能等信息。申请人宜进一步结合相关资料宜说明各组分的安全性、有效性。

对于首次应用于牙科根管润滑剂/清洗剂产品的材料或组分，建议予以明确，并提交相关毒理学数据及作为相关医疗器械的临床应用史等支持性资料。

（3）提供牙科根管润滑剂/清洗剂的主要成分信息，如含量、pH值等体现产品设计特征的相关信息。

（4）提供产品工作原理/作用机理。

（5）提供产品的设计依据。

2.产品的适用范围、适用人群、禁忌证

产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符，并需与临床评价资料结论一致。

（1）适用范围：申请人需根据申报产品的设计特征，明确产品的适用范围，并说明预期与其组合使用的器械。该类产品适用于根管预备和扩大时润滑、清洁、冲洗根管。宜明确目标患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用过程中需要考虑的因素。例如适用于需要进行根管治疗的患者。如牙髓炎、根尖炎等。

（2）禁忌证：申请人需通过风险/受益评估，针对某些疾病、情况或特定的人群，认为不推荐使用该产品，应当明确说明。通常本产品禁忌证至少包括已知对产品成分过敏者禁用。

3.包装说明

提供产品的包装信息，需包括包装形式、包装材料、包装工艺。必要时，提供相关图示及照片。说明初包装的适用性，宜提供初包装的安全性评价资料。

4.研发历程

阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，宜提供其国内外上市情况；同时列表比较说明产品与参考产品在工作原理、结构组成、原材料、性能指标，以及适用范围等方面的异同；并说明选择其作为参考的原因。

（三）非临床资料

非临床研究资料中主要包含风险分析报告、产品技术要求及检验报告、性能研究、生物学评价、货架有效期和包装验证等。

1.产品风险分析资料

申请人需根据YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料，充分识别牙科根管润滑剂/清洗剂的设计、原材料、生产加工、包装、运输、贮存、使用等生命周期内各个环节的安全特征,从能量危险(源)（若涉及）、生物学危险(源)、环境危险(源)、有关使用的危险(源)、因功能失效、老化及存储不当引起的危险(源)等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。审查要点包括：

（1）在产品研发阶段，已对其有关可能存在的危害及产生的风险进行估计和评价，并有针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施。

（2）是否正确识别可能影响医疗器械安全的定性和定量特征并形成文件（可参考YY/T 0316附录C）。

（3）危险（源）分析是否全面，申请人应编写在正常使用和非正常使用两种条件下，与产品有关的已知的和可预见的危险（源）文件（可参考YY/T 0316附录E）。

（4）风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生。

根据YY/T 0316附录E，列举了牙科根管润滑剂/清洗剂相关产品可能涉及的危险（源）（见表1）。

 

表1根管润滑剂的主要危害举例

危险（源）类型		可预见的事件序列	可能产生的危害
生物学危害和化学危险（源）	生物污染	包装破损或使用时操作不规范造成生物污染；产品微生物指标过高	产品带致病菌，引起患者身体不适或感染
	环境污染	生产环境污染产品，如外来的粉尘、微生物、其他杂质等	引起患者身体不适或感染
	生物相容性	采用了不合格原辅材料；生产引入了外来物质	产生毒性或刺激
	化学危害	生产工艺控制不严 不正确的配方（化学成分） 未按照工艺要求配料 添加剂或助剂使用比例不正确	造成毒性危害
操作 危险（源）	由不熟练/未经培训的人员使用	操作不熟练、操作失误	无法保证使用安全性 导致操作失误，导致无法达到满意的效果
	使用产品时未按照说明书中操作方法操作	错误操作；未采取相应的保护措施	无法保证使用安全性 导致操作失误，导致无法达到满意的效果
	忽视说明书中禁忌证、警示信息等内容	患者在使用过程中出现过敏；产品接触到牙龈、皮肤、眼睛等其他部位	引起患者过敏，牙龈、皮肤、眼睛等其他部位产生刺激性
信息 危险（源）	不正确的标签	外部标记不全面、标记不正确或不能够清楚易认	错误使用；储存错误； 产品辨别错误
	不正确的说明书；说明书上的注意事项、禁忌证不全	缺少详细的使用方法、必要的警告说明	错误操作；无法保证使用安全有效性
	对医疗器械寿命终止缺少适当的决定	没有标识产品有效期	超出有效期的产品被使用，或因材料老化产生而导致产品性能不符合要求
	不适当的产品包装（产品污染和／或变性）	生产、运输、搬运和储存过程中导致包装破损；包装封口不严密；包装材料选择不适当；使用前未检查产品包装状态	产品使用性能无法得到保证
	再次使用和/或不适当的再次使用	未说明产品配件（如有）使用方法；产品多次使用，未说明具体操作方法	出现细菌感染、交叉感染等现象、导致无法达到满意的效果

 

申请人还需根据自身产品特点及同类产品临床上的不良事件确定其他危险（源）。针对产品的各项风险，申请人需采取控制措施，确保风险降低到可接受的程度。

2.物理性能研究

根据产品特性及临床预期风险，开展物理性能验证，选择适用的项目进行验证，包括但不限于以下研究项目：

建议提交EDTA含量、过氧化脲含量、pH等相关研究资料。

对于与境内已上市产品在材料等方面存在实质性差异的牙科根管润滑剂/清洗剂，需进行产品特性的研究。

产品物理性能验证报告需至少包括验证目的、验证样品的规格型号及选择依据、验证样本数量及其确定依据、验证项目及其接受标准、试验方法的合理性及其确定依据、验证结果及数据分析、偏差分析（如有）及验证结论。

3.化学/材料表征

提供产品各组成部分的材料牌号及符合的[敏感词]标准、行业标准、国际标准，提供材料成分测试结果或其他支持性资料。根据产品的材料组成及设计特点制定适用的化学性能要求：如化学组成、杂质元素含量、重金属含量等。

4.生物学特性

牙科根管润滑剂/清洗剂产品接触牙本质，属于YY/T 0268《牙科学 口腔医疗器械生物学评价 第1单元：评价与试验》中表面接触的器械，接触时间为短期接触器械，生物相容性评价应遵循GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》和YY/T 0268《牙科学 口腔医疗器械生物学评价 第1单元：评价与试验》相关要求。生物学试验项目可参考YY/T 0268《牙科学 口腔医疗器械生物学评价 第1单元：评价与试验项目选择》确定，建议至少考虑：体外细胞毒性试验、皮肤致敏反应试验、口腔黏膜刺激反应，如不适用，提交相关依据。

对于显示细胞毒大于1级的产品，需明确细胞毒性来源，结合使用方式及同类已上市产品情况提交在该生物学风险前提下可满足临床应用的评价资料。关于细胞毒性来源可采用去除成分进行细胞毒性试验进行研究。

5.货架有效期和包装验证

（1）注册申请人应明确产品有效期，提供产品有效期的验证资料，应考虑温度对产品有效期的影响。结合临床实际使用情况，考虑产品开封后稳定性。可参考YY/T 0681.1-2018《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》进行加速老化试验，应考虑产品热稳定性，选择的老化温度不宜过高。无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定测试项目、测试方法及判定标准。在已充分评价其制造材料物理性能随时间变化具有稳定性的前提下，测试项目仅需评估产品包装随时间老化的相关性能，进行包装系统性能稳定性的验证测试。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。如医疗器械通过加速稳定性试验获得的数据支持其上市，上市后需继续进行实时稳定性研究，并根据研究结果确定是否需对货架有效期进行修正。

（2）注册申请人需提交包装研究资料，依据有关国内、国际标准进行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2等）对包装进行分析研究和评价。产品通常采用聚丙烯或聚乙烯推注器做为初包装，应明确产品的初包装形式并确保包装在宣称的运输储存条件下，在产品有效期内能够对产品起到防护作用并保持产品清洁。包装材料的选择应考虑以下因素：包装材料的理化性能；初包装与产品的相互作用；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适合性；包装有效期。宜提供其他对产品安全性、有效性有影响的临床前验证资料。包装验证的资料内容应与包装说明中给出的信息相符。

6.产品技术要求的主要性能指标

产品技术要求需符合相关[敏感词]标准、行业标准和有关法律、法规的相应要求。在此基础上, 生产企业需根据产品的特点，制定保证产品安全、有效的技术要求。产品技术要求中试验方法需依据有关[敏感词]标准、行业标准、国际标准制订，或经过验证。

6.1产品型号/规格及其划分的说明

列表说明产品的型号、规格，明确产品型号、规格的划分说明。需包含以下产品相关信息：

6.1.1明示产品的组成、各组成部分的材料牌号及符合的[敏感词]标准、行业标准、国际标准。

6.1.2提供各型号产品的状态/性状信息。

6.2性能指标

根据牙科根管润滑剂/清洗剂产品特性，选择适用的项目进行规定，如：

6.2.1外观及性状：制造商根据产品实际进行描述。

6.2.2装量：应明确装量允差。

6.2.3主要功能成分含量范围，如EDTA、过氧化脲。

6.2.4 pH值：制造商应明确pH值范围。

6.2.5微生物限度：需氧菌总数≤500CFU/g，霉菌与酵母菌总数≤100CFU/g，不得检出大肠埃希菌、金[敏感词]葡萄球菌、铜绿假单胞菌。

6.2.6配套使用部件的相关要求（如有）。

6.2.7热稳定性验证。

6.3检验方法

产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法（可参考本指导原则参考文献中引用的相关标准）；自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。

6.4附录

如产品型号规格繁多，则建议申请人以资料性附录形式提供产品的结构图示及型号规格列表。

7.同一注册单元内检验典型性产品确定原则和实例

牙科根管润滑剂/清洗剂在同一注册单元内所检验的产品需为能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的典型产品，并提供典型性产品的选择依据。原则上不同材质的产品需分别选取典型性产品进行检验，技术要求中涉及项目均需涵盖， 在不同的测试项目上可以有不同的典型性样品。

（四）临床评价资料

该产品列入《免于临床评价医疗器械目录》，申请人无需提交临床评价资料。

豁免情况不包括与已上市产品相比使用了新材料、活性成分、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品。申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关临床试验资料。

（五）产品说明书和标签样稿

1.产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》中的相关要求。说明书、标签的内容应当真实、完整、科学，并与产品特性相一致，文字内容必须使用中文，可以附加其他语种。说明书、标签中的文字、符号、图形、表格、数据等需相互一致，并符合相关标准和规范要求。

2.产品临床适用范围/适应证、禁忌证、注意事项需依据临床评价的结果进行确定。

（六）质量管理体系文件

1.详述产品的生产过程，提供生产工艺流程图。

2.明确特殊过程和关键工序，提供特殊过程的确认资料以及关键工序的验证资料。如关键工序配制（混合搅拌）应说明搅拌工艺控制点（如加料顺序、搅拌转速及时间控制、是否抽真空、人员操作要求、检验方法、验收标准等）

3.明确生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质（如残留单体、小分子残留物等）的质量控制标准。（若适用）

三、参考文献

[1]医疗器械监督管理条例[Z].

[2]医疗器械注册与备案管理办法[Z].

[3]医疗器械说明书和标签管理规定[Z].

[4]医疗器械分类规则[Z].

[5]医疗器械通用名称命名规则[Z].

[6]医疗器械分类目录[Z].

[7]医疗器械注册单元划分指导原则[Z].

[8]免于临床评价医疗器械目录[Z].

[9] GB/T 191,包装储运图示标志[S].

[10]GB/T 9937.5，口腔词汇 第五部分 与测试有关的术语[S].

[11]GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].

[12]GB/T 16886.5,医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验[S].

[13]YY/T 0127.9,口腔医疗器械生物学评价 第2单元：试验方法 细胞毒性试验：琼脂扩散法及滤膜扩散法[S].

[14]YY/T 0127.13,口腔医疗器械生物学评价第13部分：口腔粘膜刺激试验[S].

[15]YY/T 0268,牙科学 口腔医疗器械生物学评价 第1单元：评价与试验[S].

[16]YY/T 0316,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].

[17]YY/T 0466.1,医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求[S].

[18]YY/T 0681.1,无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南[S].

[19]YY/T 0516,牙科EDTA根管润滑/清洗剂[S].

[20]YY/T 0632,牙科漂白材料 过氧化物含量的测定[S].

[21]ISO 11607[S].

[22]ASTM F2475[S].

[23]ASTM D4169[S].