非血管自扩张金属支架系统注册审查指导原则（征求意见稿）

一、前言

　　本指导原则旨在指导注册申请人对非血管支架系统注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对非血管支架系统注册申报资料的技术审评提供参考。

　　本指导原则是对非血管支架系统的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

二、适用范围

　　本指导原则适用于非血管支架系统。非血管支架系统通常由支架和/或输送系统组成，其中支架一般由具有形状记忆性能的金属材料(如镍钛合金等)制成，可覆高分子材料制成的膜，可带有不透射线标记。经腔放置的支架扩张后通过提供机械支撑作用维持或恢复腔道的通畅和/或完整性，适用于扩张食道、胆道、气道、肠道等非血管部位的腔道狭窄或重建腔道的结构和/或功能，也可适用于胆汁/胰液等的内引流。常见的非血管支架系统包括食道支架系统、肠道支架系统(包括幽门、十二指肠、结肠、直肠等部位)、胆道支架系统、胰管支架系统、尿道支架系统、输尿管支架系统、前列腺尿道支架系统、气管支气管支架系统等。

　　按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为13-09-06，管理类别为Ⅲ类。

　　带有载药功能的非血管支架或其他新型结构设计、新型作用机理、药械组合产品的非血管支架以及高分子材料制成的非血管支架不属于本指导原则的范围，但注册申请人可参考本指导原则中适用的内容。

三、注册审查要点

　　注册申报资料宜符合[敏感词]药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，同时宜符合以下要求：

　　(一)综述资料

　　1. 产品名称

　　提供申报产品名称的确定依据。产品名称可参考《无源植入器械通用名称命名指导原则》进行制定，建议采用特征词加核心词的方式进行命名，核心词宜为支架，特征词宜体现使用部位(例如气管、食道、胆道等)和/或技术特点(例如是否带有覆膜、支架扩张方式(如自扩张)、结构特点(如快速交换)等)、器械放置方法(如经内镜或经皮)等特点。

　　2. 注册单元划分

　　申报产品注册单元划分需依据《医疗器械注册与备案管理办法》、《医疗器械注册单元划分指导原则》要求。应结合考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素，以下情况可考虑划分不同注册单元：

　　(1)不同的支架主体材质或化学成分;或有覆膜/无覆膜;或不同的覆膜材料，宜为不同注册单元。

　　(2)产品的关键组件结构差异导致性能要求不同的(如激光雕刻或编织的产品可能存在关键组件结构差异)，宜为不同注册单元;

　　(3)植入部位差异较大(如食道支架系统、幽门支架系统、胆道支架系统、胰管支架系统、尿道支架系统、输尿管支架系统、气管支气管支架等)的，宜为不同注册单元。

　　(4)经不同入路方式(如经皮、经内镜)的，宜为不同注册单元。

　　3. 产品描述

　　(1)器械及操作原理描述

　　①工作原理/作用机理

　　应当详细描述非血管支架系统的工作原理、作用机理(如适用)、各组件在产品中的功能、各组件连接方式(适用于多组件连接的产品)、区别于其他同类产品的特征等。

　　②结构及图示

　　应描述产品结构、支架尺寸信息(如支架长度、外径、厚度(不适用于编织支架)、编织支架的丝材直径等)、覆膜信息(位置，厚度、长度等尺寸，如全覆膜、部分覆膜、两端不覆膜长度)、支架及覆膜的加工技术(如编织技术)描述等，必要时提供图示。

　　提供产品整体结构示意图(近端/远端构型)、各个组件结构示意图、局部细节示意图(如编织方式、支架桥接点等)。

　　③组成材料

　　应明确支架及输送系统各部件组成与材料的基本信息，如通用名称/化学名称、化学结构式/分子式(必要时)、材料商品名(若有)、材料代号/牌号(若有)、符合的材料标准(如适用)等基本信息。若原材料外购，应需明确原材料供应商，提交原材料的质控标准及检测报告。若原材料为自行合成，应需阐述材料生产过程中的质量控制标准并提交相关的检测报告。

　　建议产品组成材料以列表的形式提供，并与产品结构图示中标识的组件一一对应。若产品组成材料为混合物，明确各组分及其比例。对于组件结构采用分层/分段结构设计的，需逐层/逐段分别进行描述。

　　(2)规格型号

　　宜提供产品各型号规格的划分依据，明确各型号间的异同点(同一型号的产品应具有材料、特性、结构上的同一性)，可采用图片、图表对不同型号/规格产品的结构组成、产品特征等加以描述。

　　(3)包装说明

　　①说明所有产品组成的包装信息。对于无菌医疗器械，应当说明其无菌屏障系统的信息;对于具有微生物限度要求的医疗器械，应当说明保持其微生物限度的包装信息。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。

　　②若使用者在进行灭菌前需要包装医疗器械或附件时，应当提供正确包装的信息(如材料、成分和尺寸等)。

　　(4)研发历程

　　阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

　　(5)参考的同类产品或前代产品的情况

　　提供同类产品的国内外动态分析情况，包括国内外同类产品的上市情况及与申报产品在原材料、结构、性能、作用原理、适用范围、灭菌方式、性能指标、有效期、包装情况等涉及临床应用安全性和有效性方面的对比，建议以表格形式逐一列出相同点和不同点。

　　4.适用范围和禁忌证

　　明确产品适用范围及禁忌证(如有)。适用范围可在参考《免于临床评价的医疗器械目录》描述基础上，结合产品设计特点，进一步描述以下信息：如植入部位，适用的病症及疾病的性质(例如良性肿瘤、恶性肿瘤)等。

　　明确预期使用环境、适用人群信息。说明该产品禁用的疾病、部位、人群等(如有)。

　　(二)非临床资料

　　1.产品理化性能研究

　　申请人应提交产品性能研究资料，包括某些支架的特殊要求(建议开展的性能验证项目可参见附表1)：

　　(1)详述产品性能研究中保证产品安全有效的性能要求、性能指标及检验方法的确定依据，提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。

　　(2)支架相关性能要求

　　申请人宜对支架考虑以下性能：外观、尺寸(外径、长度、工作尺寸范围及短缩率/伸长率、壁厚或内径)、支架的扩张力、压缩力、射线可探测性、相变温度、回收线环与支架连接强度缝合强度(支架上有缝线)等。对于覆膜支架，还宜考虑覆膜支架的破裂强度、纵向拉伸强度、加工吻合强度、与移植物连接的植入物/附着系统的强度(如粘结强度、缝合强度，适用时);支架的化学性能宜考虑以下情况：耐腐蚀性、镍钛合金化学成分、镍钛合金显微结构、以及还原物质、重金属、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度等。上述适用的项目，应提供相关的研究资料，不适用的项目，需说明不适用的合理理由。

　　(3)输送系统相关性能要求

　　申请人宜对输送系统考虑以下物理性能：外观、尺寸(外径、长度)、放置性能、拉伸性能、无泄漏、输送系统水流量、连接器牢固度、射线可探测性等。化学性能宜考虑耐腐蚀性、以及还原物质、重金属、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度等。上述适用的项目，应提供相关的研究资料，不适用的项目，需说明不适用的合理理由。

　　(4)耐腐蚀性研究

　　可采用YY/T 0695、GB/T 25304及YY/T 0872等推荐的方法进行耐腐蚀性研究或模拟植入环境的耐腐蚀性能。当按照YY/T 0695对最终产品进行腐蚀敏感度测试时，测试对象不仅包括裸支架，也包括部分覆膜或全覆膜的支架。测试覆膜支架的耐腐蚀性能时，建议选取覆膜前的金属支架成品作为测试样品。在开展模拟植入环境的耐腐蚀性能研究时，需选取适宜的模拟测试液及试验条件。

　　(5)模拟使用性能。

　　宜选取适宜的方法及模型开展模拟使用性能研究，注意需涵盖支架的释放及回收性能等。

　　(6)MRI兼容性评价

　　申请人宜参考YY/T 0987外科植入物 磁共振兼容性系列标准提供支架的MRI兼容性研究资料，包括位移、温升、扭矩以及伪影等。

　　2. 生物学特性研究

　　对于产品植入部分，需根据产品作用机理以及植入时间，按照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》进行生物学评价，涉及的评价终点项目如下包括(以现行有效的GB/T 16886.1为准): 细胞毒性、迟发型超敏反应、遗传毒性、植入反应、急性全身毒性、刺激或皮内反应、亚慢性毒性等。若申报产品含有未在国内已上市的持久植入性医疗器械中使用的材料，需结合材料的特点考虑额外的生物学评价终点(如致癌性等)。

　　对用于扩张恶性狭窄的支架，可不提交遗传毒试验资料。如植入和亚慢性毒性研究的病理及毒理学数据没有可疑参数，可不提交慢性毒性试验资料。

　　如支架既用于扩张恶性狭窄，又用于扩张非恶性狭窄时，应按扩张非恶性狭窄进行生物学评估。

　　对于支架含有可降解/可吸收成分的产品，提供降解周期、降解产物的研究资料或参考文献，提供产品在体内代谢情况的相关资料，提供产品降解速率(如质量损失/降解时间)和产品主要性能(如径向支撑力等产品性能)随着时间而变化的研究资料。

　　对于产品的输送系统，也应按照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》进行生物学评价或试验，涉及的评价终点项目如下包括(以现行有效的GB/T 16886.1为准):细胞毒性、致敏作用、刺激或皮内反应。

　　3. 稳定性研究

　　宜参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则(2022年修订版)》提供产品稳定性研究，一般包含货架有效期、使用稳定性和运输稳定性三方面。对于不同包装形式的产品应考虑分别提供验证资料。

　　4. 动物试验

　　为避免开展不必要的动物试验，医疗器械是否开展动物试验研究可依据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 [敏感词]部分：决策原则》进行科学决策，并提供论证/说明资料。经决策需通过动物试验研究验证/确认产品风险控制措施有效性的，应当根据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》相关建议提供动物试验研究资料，研究资料应当包括试验目的、实验动物信息、受试器械和对照信息、动物数量、评价指标和试验结果、动物试验设计要素的确定依据等内容。

　　5. 其它资料

　　对于符合《免于临床评价医疗器械目录》(以下简称《目录》)的非血管支架，申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料以及申报产品与《目录》中已获准境内注册的医疗器械的对比说明，包括材质、产品结构、组成部件、尺寸、力学性能(如扩张力、压缩力、破裂强度、纵向拉伸强度、加工吻合强度、缝合强度)、放置性能、植入部位等方面的差异，并提供差异对产品安全有效性未造成不利影响的支持资料。不适用的项目，需说明不适用的合理理由。

　　对于新型结构设计、新型作用机理、药械组合的，如可携带粒子的食道支架不属于《目录》描述范围的产品，申请人宜根据相关指导原则进行临床评价。

　　(三)产品说明书、标签和包装标识

　　1. 说明书、标签和包装标识应符合医疗器械说明书和标签管理规定要求，还建议参考GB/T25304《非血管自扩张金属支架专用要求》中的相关规定。

　　2. 性能特征描述应以申请人提交的技术资料及注册产品标准为准。

　　3. 明确描述MRI兼容性信息。

　　4. 明确植入物工作尺寸范围信息。

　　5. 明确输送系统的尺寸兼容性信息，如导引导管或内镜钳道(如适用)的内径和外径，以及导丝外径(，若适用)。

　　6. 补充无菌防护和器械准备的推荐方法，包括任何预处理和操作技术;可添加和(或)可滤去部件的说明，若适用;推荐的贮存方法，若适用;水渗透性，若适用;可视性的推荐方法。

四、参考文献

　　[1]医疗器械监督管理条例 [Z].

　　[2]医疗器械注册与备案管理办法 [Z].

　　[3]医疗器械说明书和标签管理规定 [Z].

　　[4]医疗器械通用名称命名规则 [Z].

　　[5]医疗器械分类目录 [Z].

　　[6]医疗器械注册单元划分指导原则 [Z].

　　[7]医疗器械注册申报资料要求及说明 [Z].

　　[8]GB/T 16886 医疗器械生物学评价 系列标准[S].

　　[9]GB/T 14233.1-2008 医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法 [S].

　　[10]GB/T 14233.2-2005 医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法 [S].

　　[11]中华人民共和国药典 2020版[S].

　　[12] YY/T 0316-2016医疗器械 风险管理对医疗器械的应用 [S].

　　[13]GB/T 15812.1-2005 非血管内导管[S].

　　[14]GB/T 25304-2010 非血管自扩张金属支架专用要求[S].

　　[15]YY/T 0640-2016无源外科植入物 通用要求 [S].

　　[16]YY/T 0987外科植入物 磁共振兼容性系列标准[S].

　　[17]无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则(2022年修订版)[Z].

五、编写单位

　　本指导原则由[敏感词]药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。

　　附表1

系统组件	序号	建议开展的性能研究项目		是否建议列入产品技术要求	备注
支架		外观/外表面		是	支架及覆膜（如适用）
		尺寸	外径	是	应在标称条件下测量
			壁厚或内径	否	/
			长度	是	应在标称条件下测量
			工作尺寸范围	是	应在标称条件下测量
			覆膜长度	是	覆膜支架适用
		扩张力		是	在研究资料中宜分别给出每种标称直径支架的测试结果。在产品技术要求中宜分别制定每种标称直径支架的性能指标，但可选择典型性型号规格进行相应检测。
		压缩力		是	在研究资料中宜分别给出每种标称直径支架的测试结果。在产品技术要求中宜分别制定每种标称直径支架的性能指标，但可选择典型性型号规格进行相应检测。
		释放力		是	支架从输送系统中进行释放所需的力
		射线可探测性（如适用）		否	/
		相变温度（镍钛合金）		是	/
		形状改变率/形状恢复率		否	表征多次释放后支架长度和直径的恢复能力
		覆膜强度（适用于覆膜支架）	破裂强度	是	/
			纵向拉伸强度	是	/
			加工吻合强度（覆膜接缝间）	是	适用于覆膜材料之间有接缝的产品。不适用于支架之间、或覆膜材料与支架或附着系统间的任何连接。
			与移植物连接的植入物/附着系统的强度（如粘结、缝合强度）	是	/
		腐蚀性		是	产品技术要求中的耐腐蚀方法可按照YY/T 0695、GB/T 25304或YY/T 0872相关方法进行。性能验证研究资料中耐腐蚀性应根据GB/T 25304在模拟植入环境的介质中进行。 当按照YY/T 0695对最终产品进行腐蚀敏感度测试时，测试对象不仅包括裸支架，也包括部分覆膜或全覆膜的支架。测试覆膜支架的耐腐蚀性能时，建议选取覆膜前的金属支架成品作为测试样品。 当按照标准GB/T 25304的6.2.1、6.2.2条款规定的方法对支架材料进行腐蚀敏感度测试时，该材料应经历与制造支架成品相同的热处理和表面处理工艺。
		MRI兼容性		否	/
		化学 性能	重金属	是	需注意单独制定镉含量要求。
			pH	是	/
			蒸发残渣	是
			还原物质	是
			紫外吸光度	是
			镍钛合金化学成分（如适用）、镍钛合金显微结构（如适用）	否	/
			终产品中有害小分子物质的残留量要求等	是	含硅橡胶部件的还需参照YY0334。
输送系统		外观		是	/
		尺寸		是	/
		放置性能	释放力	是	输送系统应使支架易于释放，因此应在产品技术要求中采用释放力测试对此性能进行量化评估。 对于产品放置的准确性和重复性，建议在适当的模型中进行模拟放置测试。
			模拟放置	否
		拉伸性能		是	/
		无泄漏		是	企业宜根据产品设计属性选择适用的项目进行测试。 若产品在临床使用过程中存在加压程序，或存在由输送系统内压力高于外界压力而导致的风险，此类产品应按GB/T 25304的第7.2.5.1条款进行测试。 若产品在临床使用过程中存在抽吸，或存在由输送系统内压力低于外界压力而导致的风险，此类产品应按GB/T 25304的第7.2.5.2条款进行测试。
		输送系统水流量（如适用）		是	宜根据产品设计属性决定是否使用。若产品输送系统在临床使用中存在输送液体的程序，则须对产品进行水流量测试。
		连接器牢固度（如适用）		是	/
		模拟使用		否	/
		耐腐蚀		是	产品技术要求中的耐腐蚀方法可按照YY/T 0695、GB/T 25304或YY/T 0872相关方法进行。性能验证研究资料中耐腐蚀性应根据GB/T 25304在模拟植入环境的介质中进行。
		射线可探测性（如适用）		否	/
		化学 性能	重金属	是	需注意单独制定镉含量要求。
			pH	是	对输送系统有涂层材料的，若涂层材料导致某项化学性能结果异常时，建议对无涂层产品进行测试，确认其化学性能是否可接受，同时结合涂层材料的临床应用史及生物相容性数据，综合评价。若涂层可安全用于人体，且无涂层产品化学性能结果正常，可不在产品技术要求中制订该项化学性能。
			蒸发残渣	是
			还原物质	是
			紫外吸光度	是
			化学物质残留量(如适用)	/	针对终产品中可能存在的有害化学物质，如生产工艺中引入的添加剂、材料单体等，经相关分析，认为该化学物质残留量接近毒理学关注阈值，预期对人体有严重危害而需严格控制的化学物质。
系统		环氧乙烷残留量（如适用）		是	适用于环氧乙烷灭菌的产品
		2-氯乙醇（如适用）		/	适用于环氧乙烷灭菌的产品
		无菌		是	/