雌二醇检测试剂注册审查指导原则

 

本指导原则旨在指导注册申请人对雌二醇检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对雌二醇检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、   适用范围

本指导原则适用于以化学发光免疫分析为原理用于体外定量测定血清/血浆样本中的雌二醇含量的试剂盒。包括以微孔板、管、磁微粒、微珠和塑料珠等为载体的化学发光免疫分析测定试剂盒。

本指导原则不适用于：

1.用胶体金或其他方法标记的定性或半定量测定雌二醇的试剂（如试纸条、生物芯片等）；

2.色谱法原理的雌二醇检测试剂。

二、注册审查要点

（一）监管信息

1.产品名称

产品名称一般由三部分组成。[敏感词]部分：被测物名称；第二部分：用途，如测定试剂盒；第三部分：方法或者原理，如化学发光免疫分析法等。

2.分类依据

根据《体外诊断试剂分类子目录》，雌二醇检测试剂管理类别为二类，分类编码为6840。

3.注册单元划分

雌二醇检测试剂盒如包含不同的包装规格，不同规格间仅试剂组分装量或检测数有差异，原则上划分为同一注册单元；如包含不同的包装规格，不同规格间除试剂装量或检测数的差异外，适用于不同的仪器机型，原则上划分为同一注册单元。校准品、质控品可以与配合使用的雌二醇检测试剂合并申请注册，也可以单独申请注册。

4.产品列表

以表格形式列出拟申报产品的包装规格、主要组成成分，以及每个包装规格的标识（如货号、器械[敏感词]标识等）和描述说明。

5.关联文件

6.申报前与监管机构的联系情况和沟通记录

6.1在产品申报前，如果申请人与监管机构针对申报产品以会议形式进行了沟通，或者申报产品与既往注册申报相关。应当提供下列内容（如适用）：

6.1.1列出监管机构回复的申报前沟通。

6.1.2既往注册申报产品的受理号。

6.1.3既往申报前沟通的相关资料，如既往申报会议前提交的信息、会议议程、演示幻灯片、最终的会议纪要、会议中待办事项的回复，以及所有与申请相关的电子邮件。

6.1.4既往申报（如自行撤销/不予注册上市申请等）中监管机构已明确的相关问题。

6.1.5在申报前沟通中，申请人明确提出的问题，以及监管机构提供的建议。

6.1.6说明在本次申报中如何解决上述问题。

6.2如不适用，应当明确声明申报产品没有既往申报和/或申报前沟通。

7.符合性声明

申请人应当声明下列内容：

7.1申报产品符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》和相关法规的要求。

7.2申报产品符合《体外诊断试剂分类规则》、《体外诊断试剂分类子目录》有关分类的要求。

7.3申报产品符合现行[敏感词]标准、行业标准，并提供符合标准的清单。

7.4申报产品符合[敏感词]标准品的清单。

7.5保证所提交资料的真实性（境内产品由申请人出具，进口产品由申请人和代理人分别出具）。

（二）综述资料

综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史以及其他需说明的内容，应符合《办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》的相关要求。相关描述应需要注意以下内容：

1.产品描述

1.1描述产品所采用的技术原理，信号处理方法，数据获取和解读方式，分析前处理步骤，产品组成，外购原材料（如捕获/标记抗体、标记物、固相载体等）生产商名称及质量标准，自制原材料的制备过程及质量控制要求，主要生产工艺，检验方法，质控品的制备方法及赋值情况，如产品检测需要进行校准，应描述校准品的制备方法及溯源情况。

1.2描述产品主要研究结果的总结和评价,包括分析性能评估、参考区间、稳定性以及临床评价等。

1.3描述不同包装规格之间的差异。

1.4描述产品中使用的生物材料或衍生物（如适用），包括生物学来源（如人、动物、病原体、重组或发酵产物）和组织来源（如血液）。人源性材料须对有关传染病（HIV、HBV、HCV等）病原体检测予以说明；其他动物源及微生物来源的材料，应当说明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的，并提供相关的文件。

2.预期用途

2.1预期用途：应明确产品用于检测的目标物和功能（如筛查、监测、鉴别诊断或辅助诊断），并写明适用仪器、使用方法（自动/半自动/手工）、检测类型（定量）以及样本类型（血清或血浆），样本采集及保存装置等。

2.2临床适应证：临床适应证（如用于卵巢疾病的辅助诊断）、易感人群、分析物的详细介绍及与临床适应证的关系，相关的临床或实验室诊断方法。

2.3适用人群：目标患者/人群的信息，对于适用人群包含亚群、儿童或新生儿的情况，应进行明确。

2.4预期使用者：专业或非专业。

3.其他需要说明的情况

除申报产品外，检测系统的其他组成部分，包括但不限于:样本处理用试剂、适用仪器、质控品、校准品、独立软件等基本信息，及其在检测中发挥的作用，必要时应提交相应的说明书。

对于已获得批准的检测系统的其他组成部分，应当提供注册证编号和[敏感词]药监局官方网站公布的注册证信息。

（三）非临床资料

1.产品风险管理资料

产品风险管理资料是对产品的风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料。应当提供下列内容，并说明对于每项已判定危害的下列各个过程的可追溯性。

1.1风险分析：包括体外诊断试剂预期用途和与安全性有关特征的识别、危害的识别、估计每个危害处境的风险。

1.2风险评价：对于每个已识别的危害处境，评价和决定是否需要降低风险，若需要，描述如何进行相应风险控制。

1.3风险控制：描述为降低风险所执行风险控制的相关内容。

1.4任何一个或多个剩余风险的可接受性评定。

1.5与产品受益相比，综合评价产品风险可接受。

2.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单

说明产品符合《体外诊断试剂安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于其中不适用的各项要求，应当说明理由。

对于包含在产品注册申报资料中的文件，应当说明其在申报资料中的具体位置；对于未包含在产品注册申报资料中的文件，应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号备查。

3.产品技术要求及检验报告

3.1产品技术要求

申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期临床评价等结果，依据[敏感词]标准，行业标准及有关文献，按照《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》的有关要求进行产品技术要求编写。产品技术要求的性能指标应不低于[敏感词]/行业标准的要求。

产品各性能指标建议不低于YY/T 1589 《雌二醇测定试剂盒（化学发光免疫分析法）》的要求。 如有修订，以[敏感词]发布版本为准。

3.2产品检验报告

在保证产品原材料和生产工艺稳定可靠的基础上，采用在符合医疗器械质量管理体系相关要求的条件下生产的产品进行检验。有适用的[敏感词]标准品的，应当使用[敏感词]标准品对产品进行检验。可提交以下任一形式的检验报告：

3.2.1申请人出具的自检报告

3.2.2委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。

4.分析性能研究

分析性能评估主要包括样本稳定性，适用的样本类型，校准品的量值溯源和质控品的赋值，准确度，精密度，空白限、检出限及定量限，分析特异性，线性区间及测量区间，反应体系等项目的研究资料，应当采用多批产品进行性能评估。

如申报产品适用不同的机型，需要提交在不同机型上进行评估的资料。如申报产品包含不同的包装规格，需对各包装规格间的差异进行分析或验证。如不同规格间存在性能差异，需采用每个包装规格产品进行性能评估；如不同规格间不存在性能差异，需要详细说明各规格间的差别及可能产生的影响。

申请人应当在原材料和生产工艺经过选择和确认、质量管理体系得到有效控制并且保证产品质量稳定的基础上，进行产品的分析性能评估。

下列各项资料内容应当包括研究方案、报告和数据，提供证据的总结以及证据充分性的论证或者此项研究不适用的说明。

4.1样本稳定性

申请人应充分考虑实际使用过程中样本采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件，对不同类型样本的稳定性应分别进行评价并提交研究资料。内容包括建议的保存条件、添加剂(如抗凝剂)和运输条件(如涉及）等。

4.2适用的样本类型

如果申报试剂适用于多种样本类型，应采用合理方法评价每个样本类型的适用性。对于可比样本，可采用同源比对的方法进行验证；对于不可比样本，应对每个样本类型分别进行性能评估。此处所述可比样本，一般指：性能指标相同、参考区间相同、预期人群一致、临床意义相同。反之，则应视为不可比样本。

应以列表形式说明各项分析性能评估中使用的样本类型及其来源。

4.3校准品的量值溯源和质控品的赋值

申请人应明确申报产品适用的校准品和质控品。如申报产品包括校准品，应当提交溯源资料。如申报产品包括质控品，应当提交在所有适用机型上进行赋值和验证的资料。

4.4空白限、检出限及定量限

4.4.1空白限、检出限与定量限的建立

LoB一般由多个独立的空白样本（无分析物）的检测结果，经计算获得；LoD一般由多个独立的低浓度（含有分析物）样本的检测结果，结合LoB进行计算获得。申请人应根据具体产品的原理、检测结果差异和分布，选择合适的模型和分析方法（非参数/参数数据）进行计算。

定量限（LoQ）应满足预设准确度指标，即考虑偏倚和精密度的要求。偏倚可通过检测具有可接受参考量值的样本或回收试验进行估计，所以需获得已知浓度的低水平样本。如涉及将样本稀释至低浓度水平，应确保稀释液不引起明显的基质效应，且在低浓度区间呈线性。精密度的估计可根据检测试剂及其应用确定其影响条件，一般应至少包括重复性和日间精密度。

在某些情况下，如无法在合适的低水平分析物浓度下确定偏倚，可采用其他合理的替代方法评估LoQ，例如研究试剂精密度达到固定要求时的[敏感词]分析物浓度。建议仅在无法确定偏倚时采用替代方法，并且应设置较为严格的精密度要求。

LoB，LoD，LoQ的评估需选择多个独立的样本（空白样本、低浓度水平样本、已知浓度的低水平样本），在多天内进行研究。

4.4.2空白限、检出限与定量限的验证

LoB，LoD，LoQ的验证，每个项目需选择至少2个样本（空白样本、检出限浓度样本、定量限浓度样本），在多天内进行试验。每个试剂批次至少需要获得20个检测结果，计算与4.4.1研究获得的LoB，LoD，LoQ呈现一致性的检测结果比例，如果比例符合统计学要求/预设的临界值，则LoB，LoD，LoQ得到验证。

4.5线性区间及测量区间

线性区间的研究，需采用高值和零浓度/低值样本配制一系列不同浓度的样本。当建立试剂的线性区间时，需配制较预期线性区间宽的9个左右不同浓度的样本（不包括零浓度样本），每个样本进行多次重复检测，根据可接受线性偏差和各浓度的重复性，确定检测次数。采用重复检测均值和预期值进行直线回归分析，建议采用加权最小二乘回归等分析方法，提供散点图、线性回归方程、线性相关系数（r）及线性偏差，判断结果是否满足可接受标准。

验证试剂的线性区间时，可将接近线性区间上限的高值样本按一定比例稀释至少为5个浓度，其中稀释的[敏感词]浓度样本须接近线性区间的下限。对每一浓度的样本至少重复测定2次，计算其平均值，以稀释浓度为自变量，以检测结果均值为因变量求出线性回归方程。计算线性回归的相关系数（r）应不低于0.990。并用上述方法中稀释浓度代入线性回归方程，计算测试均值与相应估计值的相对偏差或[敏感词]偏差。

超出线性区间的样本如需稀释后测定，应进行相关研究，明确稀释液类型及[敏感词]可稀释倍数，研究过程应注意基质效应影响，必要时提供基质效应研究资料。

测量区间，也称分析测量区间，在该区间内，临床样本在未经稀释、浓缩，或未采用非常规测量程序所需的其他前处理情况下，检测结果的线性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范围内。测量区间下限为定量限，线性区间包含测量区间

4.6准确度

准确度由系统测量误差决定，通常用偏倚表示。根据检测试剂的实际情况，参考物质、比较测量程序等的可获得性，申请人可选择下述方法进行准确度评价。应提供准确度评价用物质或比较测量程序的基本信息和选择依据。

4.6.1使用参考物质的准确度评价

参考物质的值可作为参考量值，评估试剂检测结果的偏倚。推荐的参考物质包括：具有互换性的有证参考物质/公认的参考品、标准品，参考测量程序赋值的临床样本。不可采用产品校准品、申报试剂检测系统定值的质控品进行准确度评价。

建议采用2～3个水平的参考物质，代表临床决定相关的高、低浓度水平，进行多次重复检测，采用检测结果平均值与参考量值计算偏倚。如参考物质只有1个水平，且无合理稀释方法，亦可在说明原因的基础上，仅采用1个水平的参考物质进行准确度评价。

4.6.2方法学比对

采用申报试剂与合理的比较测量程序同时检测临床样本，通过两者的比对研究和偏倚估计，进行申报试剂的准确度评价。采用参考方法（[敏感词]）或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为比对方法，比对方法比申报试剂具有更低不确定度，临床样本的浓度水平应覆盖申报试剂的测量区间，应在多天进行检测。在性能建立时，建议对每个样本重复检测，以平均值或中位数进行回归分析，并评价医学决定水平或参考区间上、下限浓度的偏倚。

4.6.3回收试验

将标准溶液/标准物质或分析物纯品加入临床样本中，配制成回收样品，进行检测。标准溶液/标准物质的体积与临床样本的体积比应不会产生基质的变化，一般加入体积不超过总体积的10%。

检测至少3个水平的回收样品，代表试剂测量区间内的高、中、低浓度，其中应包括医学决定水平或参考区间上、下限附近的浓度。每个浓度应进行多次重复检测，采用检测结果平均值计算回收率。

4.7精密度

精密度包括重复性、中间精密度和再现性。影响精密度的条件包括：操作者、测量仪器、测量程序、试剂批次、校准（校准品批次，校准周期）、运行、时间、地点、环境条件（实验室温度、湿度、空气质量、管理等）等。

应根据各测量条件对检测结果影响程度的分析，设计合理的精密度试验方案进行评价，包括重复性、实验室内精密度、实验室间精密度、日内/日间、设备内和批内/批间精密度。

精密度研究用样本一般为临床实际检测样本或其混合物，必要时可进行稀释、添加或采用基质合理的质控品。样本浓度一般包括测量区间高、中、低在内的3～5个水平，应有医学决定水平或参考区间上、下限浓度附近的样本。

4.8分析特异性

分析特异性受干扰和交叉反应的影响。申请人应分析待测样本中及试剂使用过程中潜在的干扰物质和交叉反应，并对干扰和交叉的程度进行量化。

4.8.1交叉反应

交叉反应研究需对可能的交叉反应物质进行检测，对检测结果设定合理的接受范围，如果超出接受范围，可认为该物质产生交叉反应，应评估该物质浓度与交叉程度之间的关系。如检测结果在接受范围内，可认为该浓度的物质不产生交叉反应，应明确不产生交叉反应的物质浓度上限。

建议选择高浓度的交叉反应物质进行验证，应提供用于交叉反应验证物质的来源、制备、浓度等基本信息。

交叉反应应至少对雌酮、雌三醇、睾酮和孕酮等物质进行验证。如无法获得单纯高浓度的样本，可采用纯品物质添加到样本中的方式进行验证，并将研究结果在说明书中进行说明。

4.8.2干扰物质

常见的内源性干扰物质包括血红蛋白、脂类、胆红素等；常见的外源性干扰物质包括样本添加剂（抗凝剂或防腐剂）、常用药物及其代谢物、患者群体使用的药物及其代谢物、膳食物质、样本收集或处理过程中接触到的物质，样本污染物；亦应考虑文献中已报道的对类似试剂或测量程序存在干扰的物质。企业应根据产品特点选择潜在的干扰物质进行验证。

药物干扰的研究应至少验证药物氟维司琼(Fulvestrant)和米非司酮(Mifepristone)，申请人可根据实际情况对其他药物进行验证。研究结果应在说明书中进行说明。

干扰物浓度的分布应覆盖人体生理及病理状态下可能出现的物质浓度。如无法获得含有高浓度干扰物质的样本，可采用纯品物质分别添加到健康人样本、参考区间附近样本、中浓度值样本中的方式进行验证。方法为对模拟添加干扰物的样本分别进行验证，说明样本的制备方法及干扰试验的评价标准，确定可接受的干扰物质极限浓度，被测物浓度至少应包括其参考值的浓度，结果应量化表示，禁用轻度、严重等的模糊表述。应明确不产生干扰的物质浓度上限。

4.9反应体系

反应体系研究资料包括样本的制备方式（采集和处理）、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如有）、质控方法、结果判读方式等。

该产品注册申报时无需提交，由申请人保存，技术审评需要时提交。

4.10评价预期使用者的行为、能力和局限性等因素对产品检测结果的影响，并提交研究资料。

5.稳定性研究

一般应包含研究方案、报告和数据。

5.1实时稳定性（货架有效期）

提交至少三批申报产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料。明确储存的环境条件（如温度、湿度和光照）及有效期。

5.2使用稳定性

提交申报产品实际使用期间稳定性的研究资料，应包括所有组成成分的开封稳定性。适用时提交复溶稳定性、机载稳定性及冻融次数研究资料等。如涉及校准品，还应提交校准频率或校准稳定性研究资料。明确产品使用的温度、湿度条件等。

5.3运输稳定性

提交申报产品可在特定或者预期的条件下运输的研究资料，应说明产品正确运输的环境条件（如温度、湿度、光照和机械保护等）。同时说明产品的包装方式以及暴露的最差运输条件。

6.参考区间研究

应详细说明参考区间的确定方法或依据。参考样本应明确纳入和排除标准，样本选择应根据产品的预期用途，考虑不同年龄、性别、地域等因素的影响，纳入的样本应具有代表性。雌二醇在不同性别（男、女），女性不同生理周期（非孕期女性卵泡期、排卵期、黄体期、绝经期）浓度水平相差较大，申请人可根据实际情况进行分组研究，例数应符合统计学要求，女性样本入组时生理周期的确定依据应科学合理。

7.其他资料

7.1主要原材料研究资料

产品注册申报时无需提交；由申请人保存，技术审评需要时应提交。主要原材料的研究资料包括主要原材料的来源、选择、制备方法的研究资料，质量分析证书，主要原材料质量标准的制定和检验资料。如适用，提交企业参考品的研究资料，包括来源、组成、阴阳性和/或量值确认等。

7.2生产工艺研究资料

产品注册申报时无需提交；由申请人保存，技术审评需要时应提交。生产工艺的研究资料包括工作液的配制、分装和冻干,固相载体的包被，结合物的制备，显色/发光等结果放大系统的确定等。

7.3三批产品的生产及自检记录。

7.4证明产品安全性、有效性的其他非临床研究资料（如有）。

（四）临床评价资料

申请人应将产品预期用途与《免于临床试验体外诊断试剂目录》进行对比，并根据实际情况开展临床试验或临床评价。临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的规定。临床评价资料包括与“目录”对应项目的对比资料、临床评价报告等，应符合《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》的规定。

临床研究资料有关的规定如有相应的[敏感词]法规发布或更新，按其要求执行。

（五）产品说明书和标签样稿

产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的编写应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。境外试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。

标签样稿内容应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和相关法规、规章、规范性文件、强制性标准的要求。

以下内容仅对雌二醇检测试剂说明书的重点内容进行详细说明，说明书其他内容应根据《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求进行编写。

产品说明书内容原则上应全部用中文进行表述，如含有国际通用或行业内普遍认可的英文缩写，可用括号在中文后标明，对于确实无适当中文表述的词语，可使用相应英文或其缩写。

1.【产品名称】

产品名称由三部分组成：被测物名称、用途、方法或原理。例如：雌二醇测定试剂盒（化学发光免疫分析法）。

注：产品名称中不体现定性/定量、样本类型等内容。

2.【包装规格】

应注明可测试的样本数或装量，如××测试/盒、××人份/盒、××mL，除国际通用计量单位外，其余内容均应采用中文进行表述。如不同包装规格对应不同的机型，应分别明确适用机型。

3.【预期用途】

[敏感词]段详细说明试剂盒用于体外定量测定人血清/血浆样本中雌二醇的含量。适用的样本类型应结合实际的临床研究情况进行确认。若样本来源于特殊受试人群，如孕妇等，应当予以注明。上述内容均应有相应的分析性能评估资料和临床评价资料支持。

第二段说明与预期用途相关的临床适应症及背景情况，说明相关的临床或实验室诊断方法等。

4.【检验原理】

详细说明检验原理、方法，必要时可采用图示方法描述。

5.【主要组成成分】

5.1对于产品中包含的试剂组分：

5.1.1说明名称、数量及在反应体系中的比例或浓度，如果对于正确的操作很重要，应提供其生物学来源、活性及其他特性。

5.1.2对于多组分试剂盒，明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。

5.1.3如盒中包含耗材，应列明耗材名称、数量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。对于产品中不包含，但对该试验必需的试剂组分，说明书中应列出此类试剂的名称、纯度，提供稀释或混合方法及其他相关信息。

5.2对于校准品和质控品：

5.2.1说明主要组成成分及其生物学来源。

5.2.2注明校准品的定值及其溯源性。溯源性应写明溯源的[敏感词]级别，应包括标准物质或参考方法的发布单位及编号或制造商选定测量程序名称。

5.2.3注明质控品的靶值范围。如靶值范围为批特异，可注明批特异，并在适当的位置标明，如附单独的靶值单。

6.【储存条件及有效期】

6.1对试剂盒的效期稳定性、开瓶稳定性等信息做详细介绍，包括环境温湿度、避光条件等。如注册单元含校准品或质控品且其形态为干粉（包含试剂为冻干粉状态），则应对复溶后的储存条件、稳定性做详细介绍。

6.2保存温度不应有模糊表述，如“常温”、“室温”，应直接以℃为单位。

6.3如试剂盒各组分的稳定性不一致，则应对各组分的储存条件和有效期分别进行描述。

6.4对于可以冷冻的试剂应注明冻融次数限制。

6.5生产日期、使用期限或失效日期（详见标签）。

7.【适用仪器】

注明所适用的仪器类型，应细化到具体厂家、型号。如需要可提供与仪器有关的信息以便指导用户操作。如适用仪器为非通用的仪器则需写明其具体型号，避免“系列”。

8.【样本要求】

应至少在以下几方面进行说明：

8.1适用的样本类型。

8.2在样本收集过程中的特别注意事项。采集时间点是否受临床症状、用药情况等因素的影响，尽量减少由于样本采集或处理不当对试验造成的影响。

8.3为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂等。

8.4已知的干扰物。

8.5能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。冷藏/冷冻样本检测前是否需恢复至室温，冻融次数的要求。

9.【检验方法】

为保证试验的正确进行，详细说明试验操作的各个步骤：

9.1试剂配制：各试剂组分的稀释、混合及其他必要的程序。

9.2必须满足的试验条件：如pH值、温度、每一步试验所需的时间、波长、试剂用量、样本用量、测定方法、最终反应产物的稳定性等。试验过程中必须注意的事项。

9.3校准程序：校准品的准备和使用，校准曲线的绘制方法，推荐的校准周期，以及何种情况须重新校准。

9.4质量控制程序：质控品的使用、质量控制方法、注意事项、对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等。

9.5试验结果的计算或读取，包括对每个系数及对每个计算步骤的解释。如果可能，应举例说明。

10.【参考区间】

分别说明常用样本类型的参考区间，并简要说明参考区间的确定方法。应包含参考区间确定的基本信息，包括：样本量、参考人群特征（如性别、年龄、种族等）、表观健康人群的入选和排除标准和参考区间确定采用的统计学方法。建议注明以下字样“由于地理、人种、性别等差异，建议各实验室建立自己的参考区间”。

11.【检验结果的解释】

对可能出现的结果进行合理的解释。

11.1分析异常值出现的可能因素，明确说明何种情况下需要进行确认试验，详述在确认试验时对待测样本可能采取的优化条件等。

11.2超出线性范围的样本怎样报告结果，如要得到准确的结果需怎样处理，如需稀释，应注明稀释剂、稀释方法、[敏感词]或[敏感词]稀释比例等。

11.3由于方法学或抗体特异性等原因，使用不同生产商的试剂对同一份样本进行检测可能会得到不同的检测结果，因而在监测过程中，用不同试剂检测所得结果不应直接相互比较，以免造成错误的医学解释。

12.【检验方法的局限性】

说明该检验方法的局限性，如试剂盒的检测结果仅供临床参考，不能单独作为确诊或排除病例的依据，为达到诊断目的，此检测结果要与临床检查、病史和其他的检查结果结合使用。

13.【产品性能指标】

说明该产品的主要性能指标。如检出限、线性、准确度、精密度等。

14.【注意事项】

应至少包括以下内容：

14.1有关人源、动物源组分的警告，如：试剂盒内质控品、校准品或其他可能含有人源物质的组分，虽已经通过了HBsAg、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等项目的检测，但截至目前，没有任何一项检测可以确保[敏感词]安全，故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。

14.2建议实验室的环境要求，如温度、湿度、电磁环境等。

14.3对所有样本和反应废弃物都视为传染源进行处理。

14.4有关试验操作、样本保存及处理等其他注意事项。

14.5本产品仅用于体外诊断。

14.6其他有关雌二醇检测的注意事项。

15.【标识的解释】

如有图形或符号，请解释其代表的意义。可参考相关标准YY/T 0466.1-2016《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求》。

16.【参考文献】

注明引用参考文献，其书写应清楚、易查询且格式规范统一，符合相关标准要求。

17.【基本信息】

17.1境内体外诊断试剂：

注册人与生产企业为同一企业的，按以下格式标注基本信息：注册人/生产企业名称，住所，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，生产地址，生产许可证编号或者生产备案凭证编号。

委托生产的按照以下格式标注基本信息：注册人名称，住所，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，受托企业的名称，住所，生产地址，生产许可证编号或者生产备案凭证编号。

17.2进口体外诊断试剂：

按照以下格式标注基本信息：注册人/生产企业名称，住所，生产地址，联系方式，售后服务单位名称，联系方式，代理人的名称，住所，联系方式。

18.【医疗器械注册证编号/产品技术要求编号】

应当写明医疗器械注册证编号/产品技术要求编号。

19.【说明书核准日期及修改日期】

应注明该产品说明书的核准日期。如曾进行过说明书的变更申请，还应该同时注明说明书的修改日期。

（六）质量管理体系文件

主要包括综述、生产制造信息、质量管理体系程序、管理职责程序、资源管理程序、产品实现程序、质量管理体系的测量、分析和改进程序、其他质量体系程序信息以及质量管理体系核查文件等。

三、参考文献

[1]体外诊断试剂注册与备案管理办法[Z].

[2]体外诊断试剂临床试验技术指导原则[Z].

[3]免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则[Z].

[4]体外诊断试剂说明书编写指导原则[Z].

[5]关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告[Z].

[6] YY/T 1589，雌二醇测定试剂盒（化学发光免疫分析法）[S].

[7] YY/T 0316，医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].

[8] 周雪妍，陈仁国，魏群利，等. 液相色谱串联质谱法检测人血清雌酮、雌二醇[J]. 临床检验杂志，2015(5):328-332.

[9] 王月影，崔丽娟，邱辉.血清雌二醇光激化学发光分析检测体系的建立和性能评价[J]. 哈尔滨医科大学学报，2010，44(4) :394-395.