王文荣，徐苏华，刘婧群，柯军，李杨玲（广东省医疗器械质量监督检验所，[敏感词]药品监督管理局体外循环器械重点实验室，广州 510080）

摘要 目的： 介绍美国FDA开展的医疗器械监管科学研究项目，为我国医疗器械监管科学研究提供参考。

方法：翻译和整理美国FDA发布的各类文件资料和研究项目摘要，梳理其正在开展的监管科学研究项目。

结果与结论：美国FDA与科研机构、临床机构、其他政府机构及产业界合作开展医疗器械监管科 学研究。依据临床需求和前沿研究，在骨科、心血管科、放射学、微生物学等多个领域开展专题研究， 取得的研究成果用于确保医疗器械的安全性和有效性，并促进医疗器械企业创新和高质量发展。其中在无源医疗器械领域开展的研究项目有关于产品性能及检测方法的研究，如物理机械性能研究、流体性能 研究、病原菌快速检测技术等；有针对新兴技术的研究，如增材制造、新型材料与制造的研究；也有关 于医疗器械安全和有效性的基础性研究，如纳米毒理学、聚合物动力学、微生物学等研究。

关键词： 美国食品药品监督管理局；医疗器械；监管科学；研究项目；无源医疗器械

中图分类号： R95；R197.39 文献标识码：A 文章编号：1002-7777(2021)11-1283-08 doi:10.16153/j.1002-7777.2021.11.011

A Brief Introduction to Scientific Research Project of Medical Device Regulation by FDA (Part 1: Passive Medical Devices)

Wang Wenrong, Xu Suhua, Liu Jingqun, Ke Jun, Li Yangling (Guangdong Medical Devices Quality Surveillance and Test Institute, Key Laboratory of Extracorporeal Circulation Devices of National Medical Products Administration, Guangzhou 510080, China)

Abstract Objective: To introduce the scientific research project of medical device regulation by Food and Drug Administration (FDA) in order to provide references for the scientific researches of medical device regulation in China.

Methods: Various documents and research project abstracts issued by FDA were translated and sorted out and the regulatory science research projects undergoing were reviewed.

Results and Conclusion: FDA cooperates with scientific institutions, clinical institutions, other government agencies and industries to carry out scientific researches of medical device regulation. Based on current clinical needs and cutting-edge researches, FDA conducts special researches in such fields as orthopedics, cardiology, radiology and microbiology. The research results are used to ensure the safety and effectiveness of medical devices and promote high development and innovation of medical device companies. In the field of passive medical devices, the current research projects include researches on product properties and detection methods, such as physical and mechanical properties, fluid properties, rapid detection technology of pathogens, etc. They also include researches on emerging technologies, such as additive material manufacturing and new materials and their manufacturing. There are also basic researches on the safety and effectiveness of medical devices, such as nanotoxicology, polymer dynamics, microbiology, etc.

Keywords: FDA; medical devices; regulatory science; research project; passive medical devices

监管科学作为一门前沿学科，近十几年来受 到了各国医药监管机构的高度重视。“监管科学” 的概念最早在20世纪70年代被提出，美国食品药品 监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 在1991年首次将“监管科学”纳入其监管策略。 2011年，美国FDA推出了“为公共健康推进监管科 学”的计划，明确将监管科学定义为“开发新的 工具、标准和方法来评价FDA监管产品的安全、有效、质量和性能的科学”。该定义充分体现了监管 科学的前瞻性、科学性和重要性[1]。

医疗器械和辐射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）是FDA中负责确保医疗器械安全性和有效性的部门。CDRH一个很重 要的核心工作就是将监管科学推进到医疗器械的评价和监管当中。CDRH有自己的科学与工程实验室 （Osel Inc），由科学家和工程师组成，拥有从微 生物学到人工智能的广泛的专业知识团队，同时长期与其他政府机构、学术界、工业界和专业团体合 作开展科学研究。CDRH依据当前的临床需求和前 沿研究，在口腔科、骨科、心血管科、神经内科、 放射学、感染控制等20多个临床应用领域开展约 150个研究项目，包括医疗产品增材制造、生物相容性与毒理学、生物传感、高分辨率光学成像等。 利用这些研究成果，能够有利于患者使用到高质量且安全有效的医疗器械[2]。

本研究翻译和整理了美国FDA发布的各类文件 资料和研究项目摘要，详细梳理其正在开展的监管 科学研究项目。同时将其文件资料中所罗列的参考 文献经过归纳整理后，作为本文参考文献，以便对各研究项目进行更深入的了解。目前在CDRH公布的专题研究项目中，无源医疗器械领域开展的研究 项目有关于产品性能及检测方法的研究，如物理机 械性能研究、流体性能研究、病原菌快速检测技术等；有针对新兴技术的研究，如增材制造、新型材 料与制造的研究；也有关于医疗器械安全和有效性的基础性研究，如纳米毒理学、聚合物动力学、微生物学等的研究。

1 医疗产品增材制造（3D打印）

医疗器械公司越来越多地采用增材制造技术 （也称为3D打印）来制造以前无法制造或无法对 患者进行个性化定制的产品。3D打印可以使用金 属、塑料、水凝胶甚至生物材料等。与常规制造的 减材制造不同，3D打印可创建个性化的医疗器械 产品以及设计复杂的产品。该研究使用[敏感词]的增材 制造设备，通过多种方法探索3D打印医疗器械和 3D打印校准评估工具的安全性和性能[3]：
（1）评估3D打印设备清洁度的方法。新的复杂结构使清洁设备和评估3D打印设备清洁度更加困难；
（2）使用3D打印生物模型来评估光学成像诊断技术。创建生物[敏感词]形状的能力，为评估和校准光学和放射成像技术开辟了新途径；
（3）正在开发新的指标来评估个性化器械的效果。

2 新型材料与制造

应用于医疗器械产品的新型材料越来越多， 而且材料在产品的全生命周期内会经历许多物理和化学变化，包括其配方、加工、储存、运输和使用 过程中都会发生变化。从原材料的选择到临床的使 用，再到与人体接触激发的长期生物学反应，材料可能会受到化学反应、分离/纯化、相和微观结 构变化、成型/挤压、编织、3D打印、各向异性、 洗涤、表面处理、包装、灭菌/辐照[4]、储存期间降 解、临床前准备和体内降解等因素影响。因此， CDRH致力于研究材料在全生命周期中各个步骤所 发生的变化以及这些变化如何影响产品的安全性和 有效性，将各步骤的变化与最终医疗器械产品的物 理特性、化学特性和生物学特性相关联，并将研究 的内容纳入相关的指导文件和标准当中。

目前主要研究的材料包括：
（1）弹性体或水凝胶等软聚合材料，如组织膨胀剂和外科密封剂[5]；
（2）结构和功能依赖于界面形成的材料，如通过增材制造形成层界面的产品[6]；
（3）组织再生的材料，如提高干细胞的存 活率[7]；
（4）可在体内降解的材料，如可降解的支架和组织工程支架；
（5）表面性质具有不同功能的材料，如血管内器械中的亲水涂层和血液接触装置中抗血栓材料[8]。

3 材料完整性

材料完整性的研究主要对一些尚未掌握其安 全有效性的、高分子材料制成的医疗器械产品的特性进行鉴定和性能测试，由此更好地了解材料加工与性能之间的关系，将器械的功能和实效机制纳入 到检测方法中，以提高对产品的临床应用评价水 平，减少发生临床不良事故的可能性，并改进产品 的质量控制。该研究工作的主要目标是为了制定相 关的标准和指南，为医疗器械产品制定[敏感词]限度的标准测试要求。

目前在研究的项目包括：
（1）研究润滑剂和乳胶/聚氨酯材料的相互作 用以及这些相互作用如何影响细菌或病毒的渗透性 和致病性，从而制定避孕套中润滑剂的测试方法[9]；
（2）研究骨科植入器械的磨损特性，建立适 用于临床应用的相关测试方法的[敏感词]要求；
（3）评估药物涂层球囊的药物输送过程，从 而制定相关标准和测试方法[10-11]。

4 物理机械性能研究

医疗器械和材料的机械耐久性对医疗器 械的性能和长期使用特性至关重要。CDRH 与美国测试和材料协会（American Society of Testing and Materials，ASTM）、国际标准化组 织（International Organization for Standardization， ISO）一起，采用实验和计算固体力学的方法来研 究现有的和新材料相关的工程力学问题，以期为 FDA监管工作制订各类标准和指导文件。研究组考 察各类传统的工程材料（如金属和高分子材料）、 生物材料以及组织工程材料，研究使用环境和制造 工艺对初始及长期机械性能的影响，从而提高医疗 器械的安全性和有效性。

目前的研究主要集中在以下几个方面：

（1）材料和医疗器械的机械性能和耐久性
a）评估心血管植入物的疲劳寿命[12-13]；
b）研究测试环境对常见植入金属材料的疲 劳、磨损和离子释放的影响[14]；
c）开发台架试验方法，以评估因撞击而引起 的脊柱内固定支架的失效[15]。

（2）医疗器械的性能检测
a）研究髋关节假体的金属-金属磨损；
b）表征反向全肩关节置换术的体内运动路径 以及全肩关节假体的磨损；
c）评估个人防护器械（如防护服、手套等） 对临床相关污染物的抗渗透性；
d）开发评估起搏器和ICD心脏导线穿孔电位 的测试方法。

（3）加工制造工艺对材料和医疗器械的影响
a）研究镍钛合金在不同表面处理条件下，表 面积的大小对其腐蚀敏感性的影响[16-18]；
b）研究能量源、打印方向和晶格结构等参 数对3D打印金属和可吸收聚合物的力学行为的 影响[3]。

（4）医疗器械的计算固体力学建模
a）通过建模预测脊柱固定装置的机械性能；
b）比较髋关节假体的微动磨损计算模型和台 架试验观察到的磨损；
c）预测心脏瓣膜的非圆形展开结构而导致的 高应力区域[19]。

5 流体性能研究

CDRH的流体力学实验室主要对涉及流体流动，以及医疗器械和人体本身的流体的相互作用等 方面进行研究[20-21]，主要研究作用于不同流体的物 理力，开发维持生命的技术和产品。目前主要在以下方面开发和验证相应的评估方法：

（1）医疗器械中的血液损伤评估

与血液接触的医疗器械，例如导管、心室辅 助设备、人工心脏瓣膜、腔静脉滤器和血液透析器 等，已被广泛用于治疗患有心血管疾病的患者。但 这些器械都可能潜在地损害血液成分（即红细胞和 血小板），并可能导致危及生命的并发症。医疗器 械中的血液损伤评估研究旨在通过开发不同的工程 模型和流体系统以模拟生理性血液流动，对动物和 人类血液进行比较试验，通过各种体外实验技术来 研究医疗器械中不同的血液特性和流动条件如何造 成血细胞损伤[22-23]。

（2）医疗器械的计算流体动力学（Computational Fluid Dynamics，CFD）建模

计算流体动力学建模是确定医疗器械与人体 生理之间相互作用的基本机制的工具。该研究使用各种建模技术对新兴的计算模型领域进行建模，例如碎片堆积、血小板聚集、气溶胶传输和成像幻像 评估等[24]。

（3）医疗器械中流量的量化测量

使用粒子图像测速技术进行流量可视化量化 测量，以评估接触血液的医疗器械的安全性和性 能；使用体外流场测量在简化的医疗器械模型上的 开发基准，建立实验数据集以验证CFD模型[25]；使 用体外生理模型和代表健康和疾病状态的模拟循环 回路来量化医疗器械的流体动力性能；同时正在研 究量化测量所需的包括微流体平台、肠内饲管和粉 碎器等检测设备。

（4）生物微粒物的传输

应用台架试验和数学模型来研究个人防护设备（如医用外科口罩）如何降低生物气溶胶将相关 疾病传播给普通人群的风险[26]，也可以用于研究电 子烟气雾和加热-冷却装置中传染源的雾化情况。

6 生物相容性评估

为了确保医疗器械的安全性，通常需要进行生物相容性评价，以解决可能存在的有害化学物质 带来的风险。一直以来，使用动物试验来评价医疗 器械的生物相容性，但致癌性、生殖毒性和全身毒 性等项目的测试非常昂贵，还需要耗费很长的试验 时间和大量的实验动物，并且有时无法将动物实验 得到的结果转化为人类健康的风险评估。因此，有 必要通过整合化学表征、替代毒理学试验方法、计算模型和新兴的毒理学风险评估工具[27]，以缩短监 管审查时间，并减少动物实验，从而减少测试和医 疗器械上市的时间。

当前主要研究的项目包括：

（1）评估医疗器械材料中颜色添加剂、镍、 邻苯二甲酸盐及其他污染物、残留物和降解产物的 风险[28]；
（2）纳米材料的生物相容性评估[29-30]；
（3）使用3D皮肤组织构建体作为替代的体外 模型来鉴定医疗器械提取物中的皮肤刺激物[31]。

7 化学和生物污染物

该项目主要是将先进的化学分析技术应用于医疗器械污染物的表征，从而为医疗器械的监管建 立标准和提供指引。具体的方法包括采用不同的温度、不同的溶剂体系获得医疗器械产品的提取物， 使用不同的分析技术（如GC-MS、LC-MS、ICPMS等）分析提取物，并将分析测试的数据形成识 别和定量提取物的数据库。

正在进行的研究包括：

（1）将化学表征/风险评估的方法应用于生物 学评价中，减少实验动物的使用，希望能形成推荐 的分析方法或标准来进行有害物质的化学分析[32-34]；
（2）应用基于分离的质谱分析方法（如LC和毛 细管电泳），提高对特定污染物检测的灵敏性[35]；
（3）开发适用于各种环境的质谱分析方法， 如解吸电喷雾电离技术（Desorptio Electro-spray Ionization，DESI）、纸喷雾电离技术和实时直接分 析技术（Direct Analysis in Real Time，DART），以 减少样品分析时间并降低分析测量的复杂性。例如 检测筛查导管和支架上可能被污染的肝素涂层、检 测眼科器械材料中的细菌内毒素[35-37]；
（4）使用先进的分析方法表征电子烟（ENDSs） 产生的气溶胶随温度、抽吸次数、烟油、品牌等 的变化。现已采用了ICP-MS对电子烟产生的气雾 （主要是羰基化合物的挥发性/半挥发性化合物和 重金属等）进行了完整的化学表征。

8 纳米技术/纳米毒理学在医疗器械领域的

研究 在纳米医学领域，纳米颗粒和其他纳米材料 已经被广泛地用于制造新的或改良的药物和医疗器 械，例如整形外科和牙科植入物、伤口敷料、支架 和导管等。该项目主要目标是开发和改进方法和工 具，加强对用于医疗器械的纳米材料和纳米表面的 理化特性的研究，增强对其安全性和有效性的评 价。纳米技术是一项跨领域的技术，其产品涉及多 学科和多类型。CDRH的研究应用了细胞生物学、 毒理学、生物医学工程及分析化学等学科的方法， 研究的重点包括：

（1）包含离散纳米颗粒的医疗器械，如纳米银[38-40]；
（2）具有固定表面纳米结构和拓扑结构的医疗器械，如矫形器械和种植体[41-45]；
（3）使用标准方法和替代方法对纳米材料进行遗传毒性评估[46]；
（4）使用毒理学风险评估方法研究纳米材料的短期安全摄入量[29]。

9 医疗器械材料的聚合物动力学研究

该项目的目标是通过研究材料的内部动力学 是如何决定医疗器械材料的生物相容性和稳定性， 为医疗器械的监管提供支持。该研究结合了实验测 试结果和多尺度的计算模型，以解决材料中涉及物 质迁移和降解的问题，例如腐蚀和金属离子的释 放、添加剂的析出、高分子聚合反应的残留物、水 解和氧化降解、阻隔性能和药物输送等。
当前研究的重点领域包括：

（1）患者可能接触到的聚合物材料中的添加 剂和杂质[47-48]；
（2）合金材料中镍元素的浸出及其生物动 力学[49-51]；
（3）心血管植入物中聚合物材料的降解[52]；
（4）药物和输液泵的相容性[53-54]。

10 微生物学和感染控制

随着医疗器械使用的增加以及对医疗安全的关注，预防与器械相关的感染已经成为公共卫生的 重要问题之一。每个医疗器械产品都可能受到微生 物定殖和生物膜形成的影响，从而导致器械的失效 和患者的伤害[55]。另外，被定殖的器械和耐药性生 物体的发展之间的关联是一个未被充分研究的重要 领域。

该研究计划旨在解决由于生物污染、定殖和 生物膜的综合影响而导致的医疗器械失效和对患者的伤害。该研究没有使用复杂的高通量微流体方法 来研究这些现象，而是评估生物污垢、清洁和材料 特性会如何影响细菌粘附力和生物膜的进程。 该项目组利用光学和电子显微镜、表面等离子体共振（SPR）以及其他生物传感和表面分析方 法来研究器械、宿主和微生物之间的生物分子相互 作用。目前涉及的研究领域包括：

（1）软质医疗器械材料（如隐形眼镜、真皮 填充剂、眼科手术器械）和细菌的相互作用[56-57]；
（2）为抗菌器械（如伤口敷料、导管等）开 发更合适的测试方法[58]；
（3）生物膜特异性诊断（如采用光学相干断 层扫描、生物标记法）；
（4）经后处理的器械上的生物污垢和生物膜 的检测[35]；
（5） 研究材料、器械设计、表面粗糙度和污垢的存在对清洁性的影响[59-60]；
（6）旨在防止患者交叉污染和感染的单向阀 性能测试[61]；
（7）个人防护设备抵御传染性病毒的能力；
（8）可后处理的柔性内窥镜的研发；
（9）对临床相关测试所用的污染物进行定 义，使其用于可重复使用医疗器械的清洁验证；
（10）下一代测序技术在病原体鉴定中的应 用评价；
（11）开发快速、多重化验方法以检测病原病毒。

11 病原菌的现场便携和快速检测

随着公众对医疗产品中管制的化学和生物污 染物认识的提高，CDRH旨在研究高通量的检测设 备和方法，对上述污染物实现快速筛查，为潜在的 危害事件及时提供数据和响应。其中最重要的就是 研发便携的、可以现场或者在有限场所条件下进行 检测的仪器和技术。
目前正在进行的研发包括：

（1）已经研发了便携式的PCR仪器，并且正 在优化现场方法，可以在没有制冷或通电情况下检 测鼠伤寒沙门氏菌和其他细菌；
（2）开发无需冷藏的试验方法和试剂，从而 使检测技术能够在任何环境下进行；
（3）研发便携式微型质谱仪，能够在几秒钟 内检测污染物的特异性，从而识别污染物的质谱 图谱；
（4）利用环境电离技术（如纸喷雾电离技 术）研发便携式质谱仪，可以筛查部分化学污染物 （如掺杂肝素和含甘油的医疗器械）。

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中国药事 2021 年 11 月 第 35 卷 第 11 期